颞下颌关节骨关节炎患者会出现哪几种疼痛？应该如何镇痛？

颞下颌关节骨关节炎(TMJOA)是引起口腔颌面部慢性疼痛最常见的疾病之一，而TMJOA慢性疼痛的确切发病机制和发病过程尚不清楚。

众所周知三叉神经节(TG)神经元是检测、翻译TMJ伤害性刺激并将其传递到中枢神经系统的关键结构。

根据神经元胞体直径大小，可将TG神经元大体可分为三种类型：小型(＜30μm)、中型(30-40μm)和大型(＞40μm)。

中、小型TG神经元一般为C型和Aδ型神经元，可分为无髓的降钙素基因相关肽阳性(CGRP )肽能神经元和植物凝集素B4阳性(IB4 )非肽能神经元，介导热痛、机械痛等伤害性刺激。

大型TG神经元一般为Aβ型神经元，是有髓神经丝200阳性(NF200 )神经元，检测和传递触觉等无害性刺激。

有文献表明，颞下颌关节（TMJ）的炎症、拔牙、牙髓炎等伤害性刺激对伤害性末梢的激活可导致TG内小直径初级传入神经元的初级传入纤维（Aδ和C-纤维）激活。

这些伤害性传入纤维将神经脉冲从其伤害性末梢传导到中枢神经系统，并为大脑提供有关刺激性质、位置、强度和持续时间的感官辨别信息。

完全佛氏佐剂（CFA）诱导的TMJ关节炎大鼠的关节盘周围CGRP 神经纤维增加，可能是TMJ疼痛的病理生理学基础。

然而，支配大鼠TMJ的TG神经元（即Dil TG神经元）特征以及TMJOA慢性疼痛发生时这些神经元的特征是否随之发生变化尚不清楚。

慢性疼痛是TMJOA患者就诊的主要原因之一，为临床治疗带来了巨大挑战。减轻疼痛俨然成为了TMJOA治疗的首要任务。

非甾体类抗炎药物、对乙酰氨基酚等传统药物的应用是临床上治疗骨关节炎疼痛最常用的手段之一。

这些药物虽然在一定程度上可以减轻疼痛，但镇痛效果仍然欠佳且会给患者带来严重的副作用，比如胃肠道损害、心血管毒性、肝毒性和肾毒性。

因此，寻找一种满意的药物来缓解TMJOA慢性疼痛显得十分迫切。褪黑素（MT）是一种神经激素，主要由松果体分泌，但也存在于视网膜、脑、肝、胰腺、脑脊液、胆汁、唾液等外周组织和体液中。

然而，TMJ关节滑液中是否存在MT目前仍不清楚。众所周知，MT参与许多生理过程，比如生物节律、抗氧化、抗焦虑、抗炎等。

但越来越多的证据支持MT在炎性疼痛和神经性疼痛动物模型中有良好的镇痛作用。

与此一致的是，临床研究也表明MT在偏头痛、纤维肌痛、肠易激综合征等慢性疼痛中发挥镇痛作用。然而，目前MT是否以及如何调节TMJOA慢性疼痛尚不清楚。

MT主要是通过激活G蛋白偶联受体家族的Ⅰ型褪黑素受体（MT1R）和Ⅱ型褪黑素受体（MT2R）来发挥其生理作用。

有研究表明在炎性疼痛大鼠模型中，三叉神经脊束核中的MT1R表达下调(Huangetal.2013)。而在神经病理性疼痛小鼠模型中，背根神经节（DRG）中的MT2R表达上调，MT1R无明显变化。

尽管在TG中已经发现了MT1R和MT2R两种内源性褪黑素受体（MTR）亚型的存在，但TMJOA慢性疼痛是否会对它们在TG中的表达产生影响仍未知。

前面已经提及MT主要是通过MT1R和MT2R发挥其生理功能。但一部分研究表明MT1R与炎性疼痛、神经病理性疼痛、烧伤疼、肩关节撕裂痛有关。

而另一部分研究则表明MT2R在神经病理性疼痛、急性疼痛、烧伤痛、炎性疼痛、腹痛中发挥重要作用。因此，MTR是否以及何种类型MTR介导MT调节TMJOA慢性疼痛仍需进一步验证。

有研究表明在过敏性哮喘小鼠模型中，邻苯二甲酸二丁酯（DBP）使氧化应激水平和CGRP水平升高，而MT可以阻断氧化应激和降低CGRP，改善哮喘症状。

在头痛动物模型中，MT可以调节CGRP，减少三叉神经元激活。

在小鼠神经病理性疼痛模型中，MT可以通过MT2R下调DRG中CGRP，从而抑制DRG中肽能神经元的激活和神经炎症，使疼痛缓解(Linetal.2017)。

然而，MT能否通过MTR调节TMJOA慢性疼痛大鼠外周TG神经元敏化值得进一步研究。

TMJOA是引起口腔颌面部慢性疼痛最常见的疾病之一，而TMJOA慢性疼痛的确切发病机制和发病过程尚不清楚。

在慢性疼痛发生过程中，初级伤害性神经元如TG神经元、DRG神经元等是检测伤害性刺激并将信号传递到中枢神经系统的关键结构，为慢性疼痛的产生奠定了基础。

以往研究表明，CGRP TG神经纤维支配TMJ的滑膜、关节盘周围组织和关节囊。CFA诱导的TMJ关节炎大鼠关节盘周围CGRP 神经纤维增加，这可能是TMJ疼痛的病理生理学基础。

以往逆行示踪研究表明，快蓝标记的小鼠TRPV4 TG神经元中50.4%表达CGRP，36.7%表达IB4，56.0%表达NF200。

OA大鼠DRG中荧光金标记的CGRP 神经元增加，而IB4 和NF200 神经元未见明显变化，说明CGRP的上调可能与OA疼痛的发生有关。

CGRP 神经元在霍乱毒素B亚基标记的大鼠DRG神经元中的百分比较标记前显著升高，说明CGRP 传入神经纤维在介导颈部小关节疼痛中起着重要作用。

虽然最近的一项研究表明MIA诱导的TMJOA慢性疼痛导致大鼠TG中CGRP 和IB4 神经元上调，而NF200 神经元无明显变化，但在支配大鼠TMJ的TG神经元群体中，这一结论有待进一步验证。

因此，明确大鼠TG中TMJ传入神经元特征以及TMJOA慢性疼痛发生时这些神经元特征是否发生改变对于进一步了解TMJOA慢性疼痛的发生发展和揭示TMJOA慢性疼痛的发病机制非常重要。

TMJOA是引起口腔颌面部慢性疼痛最常见的疾病之一，而TMJOA慢性疼痛的确切发病机制和发病过程尚不清楚。

TG神经元是检测、翻译TMJ伤害性刺激并将其传递到中枢神经系统的关键结构，为TMJOA慢性疼痛的产生奠定了基础。

TMJOA是引起口腔颌面部慢性疼痛最常见的疾病之一，其病理特征以软骨退化、软骨下骨破坏和滑膜组织炎症为主，炎症被认为是引起疼痛和关节破坏的重要因素，然而，TMJOA疼痛的确切发病机制和发病过程尚不清楚，缓解疼痛俨然成为了治疗TMJOA的首要任务。

到目前为止，TMJOA疼痛的治疗效果仍不理想，药物治疗、咬合板治疗、理疗等是最常见的保守治疗方法，其中药物治疗又以非甾体抗炎药物为主。

这些药物无法提供充分有效的镇痛作用还会给患者带来一定的副作用，而且在用药过程中往往可以观察到进行性病理性关节改变。因此，寻找一种理想的药物来缓解TMJOA慢性疼痛显得十分迫切。

MT是一种神经激素，存在于许多生物液体中，包括脑脊液、唾液、胆汁、羊水、母乳等。

然而，TMJ关节滑液中是否存在MT目前仍不清楚。已知MT参与许多生理过程，比如生物节律、抗氧化、抗焦虑、抗炎等。

但最近越来越多的证据表明MT在炎性疼痛和神经性疼痛动物模型中发挥镇痛作用。与此一致的是，临床试验也表明MT对偏头痛、纤维肌痛、肠易激综合征等慢性疼痛有镇痛作用。

重要的是，MT在OA中还具有软骨保护和抗炎作用，并且急性毒性和副作用非常小。然而，目前MT是否以及如何调节TMJOA慢性疼痛尚不清楚。

MT主要通过G蛋白偶联受体家族的MT1R和MT2R发挥其生理作用，而这些受体广泛分布于中枢和外周神经系统。

众所周知，躯体的疼痛通常是由外周初级传入神经元的激活引起的，而支配TMJ的初级传入纤维的神经元胞体位于TG内。

因此，TG神经元是检测、翻译TMJ伤害性刺激并将其传递到中枢神经系统的关键结构。

在TG中已经发现了MT1R和MT2R两种内源性MT受体亚型，有研究表明，在炎性疼痛大鼠模型中，三叉神经脊束核中的MT1R表达下调，而在神经病理性疼痛小鼠模型中，DRG中的MT2R表达上调，MT1R无明显变化。

目前，TMJOA慢性疼痛是否影响MT1R和MT2R在大鼠TG中的表达仍未知。

因此，明确MT在MIA诱导的大鼠TMJOA慢性疼痛中的作用以及探索其可能的下游结合位点对于后续研究MT在TMJOA慢性疼痛中的潜在作用机制至关重要。

TMJOA以慢性疼痛、软骨退化、软骨下骨破坏和滑膜炎为特征，是引起口腔颌面部慢性疼痛最常见的疾病之一。然而，TMJOA慢性疼痛的确切发病机制和发病过程尚不清楚。

总之，MT可以通过MT2R抑制TMJOA慢性疼痛大鼠TG中CGRP 和IB4 神经元的敏化以及降低TMJOA慢性疼痛大鼠Dil TG神经元的细胞内钙离子浓度，从而缓解MIA诱导的大鼠TMJOA慢性疼痛。为TMJOA慢性疼痛的治疗提供了新的思路。